Google Research 提出将 AI 智能体接入真实湿实验室的三项研究

前沿 AI 系统有潜力通过智能地探索庞大的组合搜索空间（例如，单个 100 个氨基酸的蛋白质至少涵盖 20¹⁰⁰ 种可能的序列）来变革生物学研究和药物发现，这要求进行动态的多候选探索。我们的长期研究愿景是，AI 智能体不仅能够构思和分析，还能运行实验室实验来检验其假设、从结果中学习并自我改进以解决复杂问题——所有这些都由人类的科学能动性驱动。

实现这一愿景需要解决两个相互交织的挑战：首先，前沿模型仍然无法可靠地对三维几何和物理状态进行推理——这给在湿实验室中移动试剂、追踪体积并执行分子生物学方案的专用液体处理机器人的自动化带来了问题。其次，尽管智能体式假设生成和in-silico设计正在快速发展，需要反复的真实世界反馈循环来验证提案并探索庞大的搜索空间，但真实世界的湿实验室实验却未能跟上步伐，使得实验读数比以往任何时候都更加成为瓶颈。

在本文中，我们分享三个研究项目，重点介绍我们在弥合 in-silico AI 探索与真实世界湿实验室实验之间的差距方面取得的进展：

• 通过使用 VERID 框架，使 AI 智能体能够执行基于物理测量的安全、资源高效的实验。
• 在我们的适配体和 de-novo 蛋白质设计原型上展示闭环智能体式科学发现。

将智能体扎根于物理现实

首先，我们介绍发现实验室验证基础设施（VERID）框架，以弥合 AI 智能体的高层推理与湿实验室复杂且易出错的物理现实之间的差距。它是实验室工作单元的语义数字孪生，即一个实时、有状态的 3D 体积实体树，追踪从机械臂几何结构到单个孔体积、试剂身份和移液器吸头库存的一切。

命令的安全性取决于实时物理上下文以及代码。智能体可以生成语法上有效但在物理上不可能（例如，将 8 通道移液器降入过短的窄槽中）、在物流上无效（例如，从已耗尽的孔中吸液）或因未建模的流体效应而在科学上存在缺陷的代码。

VERID 构建在开源 PyLabRobot 框架之上，提供四项核心能力：

• 实时 3D 状态追踪：允许智能体在行动前检查工作台布局、孔体积和可用吸头。
• 快速虚拟试运行：在数秒内模拟方案，以便在接触试剂之前发现碰撞或空孔。
• 硬件安全检查：在无效命令到达机器人之前将其拦截。
• 同步视频和操作日志：捕获每次运行的完整记录，以确保研究严谨性、可复现性和调试。

在我们的报告中，我们通过案例研究展示了这些能力的实际应用。首先，同步视频与执行轨迹捕捉到了因分液位置过于靠近孔底而导致的不均匀染料分层，使智能体得以改进其混合策略。在同一轮实验中，持久化的数字孪生状态让智能体能够在读板机故障后于运行中途恢复，而无需重新移液。其次，当模拟器拒绝了一个在物理上无法放入狭窄槽中的8通道吸液操作时，智能体即时重新规划，并设计了一项有针对性的析因诊断，分离出由吸头-壁面残留携带所导致的细微偏差——这是仅靠重复实验无法发现的。最后，在一项闭环自我对弈实验中，智能体迭代设计并运行机器人实验，从俯视相机图像中重建盲法染料混合物，并在多次运行中识别出自身的光学与流体伪影，将准确率提升至五倍以上。

可复现的执行与完整轨迹日志——记录驻留时间、蒸发和孔板布局等过程变量——为智能体奠定基础，使其最终能够在多轮并行探索和优化大量候选方案时，将生物学信号与实验噪声区分开来。

学会学习：适配体

智能体需要真实的实验读数来改进其假设，因为计算模型无法完整呈现湿实验室反应中发生的一切，也无法替代实证验证。在“适配体作为实验室在环智能体分子发现的沙盒”中，我们使用结合蛋白质的DNA适配体，在3个设计-测试-迭代周期内与AI智能体一起对闭环实验室进行原型验证。适配体发现是临床生物标志物发现研究中常见的一类实验。完整的适配体设计-测试-分析周期仅需7–10天，因为DNA可以在混合文库中化学合成，并直接通过测序读取。每一轮中，智能体设计候选序列，这些序列在磁珠上与目标蛋白进行筛选以分离功能性结合物，然后进行测序，为下一周期返回丰富的定量数据。

在两个难度不同的蛋白质靶标（肌红蛋白和α-凝血酶）上进行了三轮实验，AI驱动的理性设计与从头设计提高了确认的靶上命中率，如下图所示（肌红蛋白和α-凝血酶分别达到33.5%和42.1%），不过每个靶标都需要识别并克服一种不同的湿实验室失败模式。

在α-凝血酶上，第1轮的结合物命中率为0%，因为固定引物突出端破坏了48%序列的折叠；当智能体在第2轮引入夹持侧翼茎结构并在第3轮进行多样化后，命中率攀升至26.0%，随后在98.5%的特异性下达到42.1%。

在肌红蛋白上，由于智能体在第2轮中优先考虑原始结合亲和力，它们大量富集了G-四链体基序（占设计的63%）。虽然原始 pull-down 信号有所增加，但湿实验数据显示，这些G-四链体大多是非特异性的“黏性”结合物，会附着在脱靶蛋白和裸磁珠上，导致靶标特异性（从75.0%降至19.1%）和经磁珠校正的真实命中率（从10.2%降至3.7%）双双骤降。智能体从第2轮读数中识别出这一假象后，自主修订了第3轮的设计规则，限制混杂基序、扣除磁珠结合物，并转向非G4结构支架，从而恢复了特异性（72.4%），并使在靶命中率提升九倍（33.5%）。

在论文中，我们还考察了智能体如何像科学家一样推理、分析数据并提出对湿实验方案的调整建议，但有时也会以非典型方式思考，探索结构生物学家可能不会涉足的序列空间。

加速从头蛋白质结合物设计

蛋白质的闭环更为复杂。与化学合成的适配体不同，蛋白质必须通过生物学方式表达，因此每一轮循环都会增加细胞或无细胞筛选、表达和折叠步骤。再加上更大的序列空间，这在计算和湿实验两侧都造成了瓶颈。

在“智能体引导的表位切除实现经济的从头结合物设计”一文中，我们将工作流程应用于成纤维细胞活化蛋白α（FAP），这是一种在实体瘤中过表达的大型、具有挑战性的受体。仅经过少数几轮实验，排名靠前的设计就产生了具有个位数纳摩尔亲和力的结合物，这种紧密的、类药结合水平通常只有经过大量实验室优化轮次后才能达到。

在计算方面，从头结合物设计需要生成候选骨架、设计适配序列，并对所得复合物进行重新折叠以预测结合。最后的重新折叠步骤消耗了绝大部分GPU算力，因为其计算量随靶标长度呈二次方增长。通过在折叠过程中精准切除仅局部结合口袋，我们的流程将每个周期加速了八倍以上，且不损失结构准确性。这将关于结合位置以及纳入多少周围结构的决策转变为战术杠杆，而LLM智能体非常擅长优化这些杠杆。

在同等算力下的直接对比中，人机协作——由科学家制定高层策略、智能体驱动战术执行——将纯计算命中率几乎翻倍，同时发现了覆盖更广泛靶位点的命中物。为了将湿实验筛选与我们的计算流程同步扩展，我们将酵母表面展示与荧光激活细胞分选（FACS）投入运行，这一工作流程使我们能够通过荧光并行筛选大型工程蛋白变体文库。

我们的下一步是将这些线索编织在一起，把VERID完全可追溯的自动化与蛋白质发现的闭环学习相结合，使智能体能够在湿实验室中直接导航复杂、崎岖的生物学搜索空间。

安全

遵循Google的前沿安全框架以及我们的生物韧性方针，我们在工作流程的计算侧和湿实验侧都构建了防护措施：

• 安全的测试平台与筛查：我们特意选择了受控良好、无感染性且不涉及功能增益风险的生物系统作为测试平台，以评估智能体行为并及早发现偏差。每一个设计的序列都要经过生物安全筛查。
• 执行前仿真：通过 VERID，智能体绝不会将未经核验的代码直接发送给液体处理机器人。每个实验方案都会在仿真中进行试运行，并在接触试剂之前对照数字孪生进行验证。
• 人类监督：人类直接授权并审查设计的序列，核验湿实验室方案，并监督机器人的运行。

随着 AI 智能体承担更多设计-测试循环中的工作，新的安全与可靠性挑战也随之出现。迈向自主湿实验室需要解决这些开放问题，同时为人类能动性与监督保留空间：确保智能体优化的是真正的靶标结合，而非意外的实验捷径；核验多步骤湿实验室方案；并持续监控智能体的推理与执行轨迹。

从让智能体扎根于物理实验室机器人，到运行快速闭环适配体循环、让智能体学会探索序列空间，再到发现个位数纳摩尔级的蛋白质结合体，这些工作构成了人类主导的自主科学发现在生命科学领域的基础构件。我们对这一进展感到振奋，并期待分享接下来的成果。

致谢

本研究由 Annalisa Pawlosky 主导，Pooja Rao 和 Petar Sirkovic 共同参与。我们感谢为本工作所依托的基础论文作出贡献的合著者与协作者：Zach Cutts、John Coller、Rachel Chen、Mathias Bellaiche、Hua Tang、Ryder Easterlin 和 Dina Zverinski（适配体发现）；Jun Kim、Artiom Myaskovsky、Oscar Donosa、Jamie Rogers 和 Lawrence Chan（蛋白质设计）；以及 Yves Delley、John Coller、Zach Cutts、Alexander Daryin、Mathias Bellaiche、Jun Kim、Oscar Donosa、Srinidhi Seshadri、Tanner Clary 和 Sandy Klemm，另有 Xinyi Deng、Sanath Ramachandran 和 Jiawu Bi 提供额外的技术与实验贡献（VERID 自动化）。

我们深切感谢 Reuven Sayag、Avinatan Hassidim、Ronit Levavi Morad、Yossi Matias 和 James Manyika 的领导指导，感谢 Matthias Heiler、Burak Gokturk、Bill Jia 和 Pushmeet Kohli 在整个研究过程中的支持。我们也感谢 Shekoofeh Azizi、Andrew Carroll、Philip Q. Nelson、Yishay Mansour、Dan Popovici 和 Riccardo Pisoni 的审阅与深刻反馈，感谢 Amanie Brik 对整体工作的贡献，以及 Udi Graff 为本文提供的视觉设计与图形。