微软研究院在 Nature 发表 RetroChimera 逆向合成模型并开源

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微软研究院在 Nature 发表逆向合成模型 RetroChimera，它结合 Transformer 模型 R-SMILES 2 与 GNN 模型 NeuralLoc，通过学习式集成对两者预测排序，在常见与罕见反应类别上均表现较强。

摘要与补充说明

微软研究院在 Nature 发表 RetroChimera 逆向合成模型，并开源实现与权重，读者可了解其双模型集成思路与专家盲测结果。

Example of a retrosynthesis tree. For a single target molecule, many disconnections are possible, which introduces a high branching factor. The figure shows many incomplete routes in pale colors that contrast a completed route, which connects all the way from the target molecule to purchasable building blocks.

概览

我们报道了我们的逆合成模型 RetroChimera 近期在Nature（在新标签页中打开）期刊上的发表。
该论文描述了模型的架构以及广泛的验证研究，包括模型召回罕见反应类型的能力，以及在专有数据集上成功的零样本迁移和微调。
我们开源了 RetroChimera 的实现和权重，希望这能帮助研究人员加速开发新的药用相关分子和先进材料。

开发新药和新材料需要制造新分子，但规划如何制造它们在很大程度上仍是手工操作，耗时且成本高昂。RetroChimera 能自动提出高质量的合成路线。该模型将两个优势互补的强大模型结合起来，学习如何对它们的提议进行排序，从而产生比任何单一模型都更好的预测。在盲测中，博士级别的化学家更青睐 RetroChimera 的单个反应预测，而非此前的模型和已记录的文献反应。

定制分子正在推动现代医学、智能材料和可持续农业的进步。然而，化学合成——即在实验室中从更简单的构建模块制造新分子的耗时过程——拖慢了进展。此外，合成是药物开发成本的重要驱动因素。因此，即使计算方法使探索大量新分子成为可能，找到合成它们的实用方法仍然是一个关键挑战。

Figure 1:

Example of a retrosynthesis tree. For a single target molecule, many disconnections are possible, which introduces a high branching factor. The figure shows many incomplete routes in pale colors that contrast a completed route, which connects all the way from the target molecule to purchasable building blocks. — 图 1：通过逆向工作来规划合成。逆合成从目标分子开始，逐步提出将其断开为更简单前体的方案，直到达到可购买的构建模块。高亮路径展示了一条完整的合成路线；浅色分支展示了沿途探索的替代方案。圆圈代表分子，方块代表反应。为清晰起见，仅展示了少数分支，并给出了目标分子、一个中间体和部分构建模块的化学结构。

逆合成通过从目标分子逆向工作来解决这个问题，将其逐步分解为更简单的前体（图 1）。这一过程类似于下国际象棋和围棋等策略性棋盘游戏。它涉及考虑各种可能的即时走法，即单个断键，同时还需要高层次的战略思维来达成端到端的合成计划。然而，逆合成中可能的走法数量远多于棋盘游戏，而且对于给定分子，哪些走法可用并不显而易见。现有系统面临重大挑战，包括召回罕见但具有战略重要性的反应、在训练分布之外的鲁棒性，以及与化学家期望的一致性。因此，逆合成往往需要高度专业化的专业知识，这阻碍了科学发现的规模化和自动化。

Figure 2:

Outline of the RetroChimera workflow. RetroChimera takes a single target molecule, its sub-models give predictions for a disconnection, and learned voting gives a ranked output. — 图 2：我们用于基于集成的逆合成与学习式重排序的框架，该框架支撑 RetroChimera。集成模型接收目标分子作为输入，随后由各子模型进行处理。模型输出使用学习排序策略进行聚合。虽然在本工作中我们仅研究深度学习模型作为预测来源（实线框），但也可以添加其他来源，例如调用反应数据库或人在回路查询（虚线框）。

在最近发表于Nature（在新标签页中打开）期刊的一篇论文中，我们提出了RetroChimera（在新标签页中打开），一个用于逆合成预测的新框架。它围绕两个模型构建（图 2）。R-SMILES 2 是一个基于 Transformer 的从头生成模型，直接从输入分子预测前体分子。这使其能够灵活地从数据中直接学习反应模式。然而，其无约束的生成也可能使其容易产生幻觉。

相比之下，NeuralLoc 是一个基于图神经网络（GNN）的模型，将目标分子和反应模板都编码为图。它选择反应模板并预测应将其应用于目标分子的位置。其预测基于从训练数据中提取的反应模式，因此往往能产生更准确、更可靠的输出。但在遇到模板库未覆盖的反应时，其约束更强。

这些差异实际上成为了一种优势。两个模型并非做出相同类型的预测，而是捕捉化学中互补的模式，并擅长不同的反应类型。R-SMILES 2 在反应过程中涉及较大变化的反应上表现尤为出色，而 NeuralLoc 则在低优先级反应以及涉及更局部变化的反应中表现优异。

RetroChimera 使用学习式集成策略将两个子模型的排序预测结合起来。每个模型为每个预测的反应物集合分配一个学习得到的、依赖于排名的投票，当两个模型提出相同反应时，投票会相加。通过学习在不同排名下对每个模型的信任程度，RetroChimera 能够利用它们的互补优势，在各反应类别上大致匹配表现更好的子模型。

Figure 3:

Outputs of RetroChimera and other models were ranked by PhD-level expert chemists. Retrosynthetic disconnections predicted by RetroChimera had the highest acceptance rate (left). A single incorrect prediction already invalidates an entire synthesis route. As a result, routes suggested by RetroChimera had 90% acceptance rate by experts, while only 20-50% of those predicted by its sub-models or a baseline were deemed acceptable by chemists (right). — 图 3：对多步合成路线的专家评估。左：对单个反应步骤的评分。右：针对十个具有挑战性的目标，完整路线被接受或拒绝的情况。RetroChimera 在九个目标上成功，而从头生成模型为五个，编辑模型为四个，强基线模型 NeuralSym 为两个。

因此，RetroChimera 在常见和罕见反应类别上均表现强劲，并产生与化学家判断更一致的逆合成预测（图 3）。在盲测中，专家化学家更偏好 RetroChimera 所建议的复杂分子断键方案，而非其组成子模型以及更成熟方法所获得的方案，甚至优于测试集本身。

我们相信，RetroChimera 能够帮助研究人员更高效地识别有前景的合成路线，从而加速分子科学应用（包括药物发现和智能材料设计）中的设计-制造-测试循环。RetroChimera 可使化学家能够大规模评估更多、更复杂的候选分子。结合不断提升的实验室自动化水平，我们预计合成规划与执行将朝着闭环、自我改进的系统进一步加速。

RetroChimera 已在 GitHub（在新标签页中打开）上提供（MIT 许可证），并可通过 Microsoft Foundry（在新标签页中打开）访问。有关如何访问检查点的说明，请参阅 GitHub 仓库。

我们邀请更广泛的化学界试用 RetroChimera，帮助我们找出其优势与不足，以便我们未来加以改进。我们期待听到它在您关注的各类目标上的表现！

如需深入了解这些发现，包括与外部研究合作者开展的评估实验，请参阅完整的 Nature 论文（在新标签页中打开）以及随附的 Microsoft Source 文章（在新标签页中打开）。

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文章利用 RetroChimera 大规模改进小分子合成预测首次发表于 Microsoft Research。

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